SINDROMI DA DIFETTI DEL CROMOSOMA 14

Che cos'è la Sindrome RING14?

RING14 indica un'alterazione a carico del cromosoma 14, che acquista una conformazione ad anello in quanto le due estremità, quella del braccio lungo e quella del braccio corto, si fondono insieme. La fusione avviene per due eventi di rottura, all'estremità di ciascun braccio, cui in genere consegue perdita parziale di materiale genetico informativo del cromosoma 14. L'anomalia cromosomica può interessare tutte le cellule o essere a mosaico con una linea cellulare  che ha perso un cromosoma 14 completo (monosomia 14).

L'alterazione cromosomica  RING14 si associa ad una serie di segni e sintomi ricorrenti ed è dunque causa di una malattia sindromica caratterizzata sia da disabilità intellettiva che de anomalie fenotipiche multiple.

La diagnosi di RING14 si raggiunge con un semplice esame cromosomico.

Altre anomalie del cromosoma 14

Delezioni parziali, traslocazioni

Il cromosoma 14 può essere interessato anche da altre anomalie strutturali, quali delezioni parziali interstiziali del braccio lungo, traslocazioni bilanciate o sbilanciate con altri cromosomi, in cui la forma del cromosoma rimane lineare e non si circolarizza. I segni e sintomi associati a delezioni parziali lineari includono ancora disabilità intellettiva e anomalie fenotipiche multiple, e sono in parte simili a quelli associati a RING14 come per esempio ritardo psicomotorio e numerose anomalie fenotipiche (es microcefalia), ipotonia (debolezza muscolare), infezioni respiratorie ricorrenti, ritardo nello sviluppo e negli apprendimenti.

Anche in questi casi la diagnosi iniziale si avvale di un semplice esame cromosomico, salvo che la delezione sia submicroscopica, rilevabile solo con un test citogenetico-molecolare, l'Array-CGH.

UPD(14)

In altri casi le anomalie del cromosoma 14 associate a specifici quadri clinici non sono strutturali, ma funzionali. Si tratta cioè di situazioni in cui i due cromosomi 14 sono perfettamente integri, ma derivano entrambi dallo stesso genitore, per cui si realizza una situazione di disomia uniparentale per il  cromosoma 14 (UPD(14)), di origine materna o paterna, a seconda se i cromosomi 14 derivano entrambi dalla madre o entrambi dal padre.

Il quadro clinico è profondamente differente nelle due condizioni. Nella UPD(14) di origine paterna i segni clinici sono caratterizzati da importante ritardo di crescita, peculiare conformazione del cranio e del volto, deformità toracica, anomalie della parete addominale e disabilità intellettiva; spesso la gravidanza è complicata da polidramnios. UPD(14) di origine materna i segni clinici sono più lievi, caratterizzati da ipotonia, problemi alimentari nei primi anni di vita, disabilità intelletiva di grado lieve, bassa statura, mani e piedi piccoli. E' tipico lo sviluppo tardivo, verso i 7-9 anni, di obesità con iperfagia, sì da configurare una situazione clinica simile alla sindrome di Prader-Willi.

La maggior parte dei casi di UPD(14) finora accertati sono associati a traslocazioni robertsoniane bilanciate, come ad esempio traslocazione t(13;14), ma anche a cariotipo normale. In ogni caso, la diagnosi di UPD non può avvalersi di un semplice esame cromosomico, ma richiede test specifici di genetica molecolare che permettono di identificare l'origine parentale dei due cromosomi 14.

Tutte le condizioni sindromiche associate ad anomalie strutturali o funzionali del cromosoma 14 sono rare. Tuttavia è verosimile che la loro frequenza sia sottostimata, in particolare riguardo alla sindrome RING14, nella quale infatti le anomalie fenotipiche sono spesso lievi, per cui l'indicazione all'esame cromosomico può sfuggire o essere posta tardivamente.

La caratterizzazione clinica e genetica di tutte queste condizioni, possibile solo analizzando in modo comparativo un'ampia casistica, ne migliorerà la conoscenza presso le stesse famiglie e i medici specialisti, e potrà anche facilitarne lo sviluppo di trattamenti più efficaci.

Quali sono i sintomi della sindrome RING14? Quali i sintomi delle sindromi da  delezione  lineare del cromosoma 14?

Riguardo alla sindrome RING14, i segni e sintomi più costanti sono a carico del sistema nervoso centrale e della retina, tuttavia essi variano in numero e gravità nei singoli pazienti.

L'entità della disabilità intellettiva, del deficit motorio e dell'ipotonia è infatti variabile, e anche la microcefalia (riduzione della misura della circonferenza cranica) non è costante. Il linguaggio è in genere compromesso, anch'esso in maniera variabile.

La retina può essere interessata da iperpigmentazione, da  piccole macchie bianco-giallastre nella media periferia, le stesse che interessano la macula; è possibile il formarsi di cataratta.

L'epilessia è un segno clinico costante, a esordio precoce (anche nelle primissime settimane/mesi di vita), si manifesta con crisi generalizzate o parziali complesse e sospetta origine fronto-temporale; può risultare di difficile controllo farmacologico o assumere un andamento imprevedibile con lunghi periodi contrassegnati da poche crisi; non sono rari gli stati di male epilettico, soprattutto parziale.

Sono tipiche e ricorrenti alcune anomalie fisiche minori, che includono occipite piatto, fronte alta e bombata con salienza della sutura metopica, lieve ptosi palpebrale, epicanto, viso allungato, naso a radice allargata, estremità arrotondata e narici antiverse, filtro lungo, orecchie a impianto basso con lobo voluminoso e antielice prominente, microretrognazia, collo corto; più raramente, linfedema del dorso delle mani e dei piedi. Gli organi endotoracici ed endoaddominali sono sviluppati normalmente. Sono possibili discromie iperpigmentate della cute, quali chiazze caffè-latte. Un difetto immunitario (particolarmente a carico delle immunoglobuline IgA) giustifica il rischio elevato di infezioni respiratorie e, probabilmente, anche i disturbi gastrointestinali.

Le delezioni lineari del cromosoma 14, almeno quelle che interessano la parte terminale del braccio lungo, si associano, oltre che a disabilità intellettiva, a tratti fisici simili a quelli della sindrome RING14. Sono invece usualmente assenti, in questi casi, i segni "epilessia" e "anomalie pigmentarie della retina".

Come si diagnosticano la sindrome RING14 e le altre anomalie strutturali del cromosoma 14?

Riguardo alla sindrome RING14, la diagnosi è in primo luogo clinica, basata sulla presenza delle tipiche anomalie fisiche minori, di epilessia precoce, di ritardo nell'acquisizione delle abilità motorie/mentali e di eventuali  anomalie retiniche. Bisogna tuttavia specificare che tutti questi sintomi, anche se non riconoscibili immediatamente come specifici della sindrome, sono comunque suggestivi di una patologia cromosomica, e richiedono dunque l'esecuzione di un semplice cariotipo. Il riarrangiamento cromosomico "RING14" è infatti diagnosticabile con un esame cromosomico standard, eseguibile dovunque, anche se la sua precisa caratterizzazione, a livello molecolare, richiede successivi studi in centri specialistici.

L'elettroencefalogramma (EEG) è di importanza fondamentale per il controllo dell'epilessia, ma non ha caratteristiche diagnostiche specifiche. Le neuroimmagini TAC e RM (risonanza magnetica) in genere mostrano una struttura encefalica normale, ma possono svelare alterazioni corticali focali atrofiche spesso nel lobo temporale, displasia-ipoplasia del corpo calloso, dilatazione dei ventricoli laterali. L'esame del fundus oculi e soprattutto della retina, anche nella periferia, può aggiungere un tassello diagnostico di grande importanza. I vari potenziali evocati e l'elettroretinogramma (ERG) risultano normali.

Gli accertamenti ecografici degli organi interni sono di utile complemento, anche se anomalie di questi organi non sono state finora riportate.

Anche la diagnosi delle altre anomalie strutturali del cromosoma 14, in particolare delle delezioni parziali, si avvale inizialmente di un semplice esame cromosomico, cui si pone indicazione per la presenza di disabilità intellettiva, associata ad anomalie fisiche minori.  Anche in questi casi la fine caratterizzazione, a livello molecolare, del difetto genetico richiede l'intervento successivo di centri specialistici.

La scelta degli esami strumentali sarà dettata dagli specifici sintomi di ogni individuo. E' comunque consigliabile eseguire, almeno al momento della prima diagnosi,  un esame del fundus oculi (atteso normale), un EEG e un'ecografia degli organi endoaddominali.

Anomalie cromosomiche "criptiche"

E' importante sottolineare che le recenti tecniche di citogenetica molecolare, come l'analisi dei telomeri di tutti i cromosomi o la già citata tecnica di Array-CGH,  applicate alla diagnosi della disabilità intellettiva con cariotipo apparentemente normale, stanno portando all'individuazione di diverse anomalie cromosomiche "criptiche", che sfuggono cioè all'esame cromosomico convenzionale perché troppo piccole per essere visibile al microscopio.
Se dunque il quadro clinico è fortemente suggestivo di una anomalia cromosomica, la normalità dell'esame cromosomico convenzionale non è sufficiente ad escludere una causa cromosomica della patologia, ed è consigliabile  procedere con le citate tecniche di citogenetica molecolare presso centri specialistici in grado di effettuarle.