SINDROMES DEL CROMOSOMA 14

¿Qué es el síndrome RING14?

RING 14 indica un aberración respecto del cromosoma 14, que adquiere forma de anillo en cuanto sus dos extremidades, del brazo largo y del brazo corto, se funden juntas. La fusión ocurre por dos sucesos de ruptura, una en la extremidad del brazo corto y la otra en la extremidad del brazo largo, que generalmente conlleva una perdida parcial del material genético informativo del cromosoma 14. La anomalía cromosómica puede afectar a todas las células o aparecer en mosaico con una línea celular que haya perdido un cromosoma 14 completo (monosomía 14).
La aberración cromosómica RING 14 se asocia a una serie de signos y síntomas recurrentes, es por eso causa de un síndrome caracterizado por un retraso psicomotor y anomalías fenotípicas múltiples.
El diagnóstico de RING 14 aparece inicialmente con un simple examen cromosómico.

Otras anomalías del cromosoma 14

Deleciones parciales, translocaciones
El cromosoma 14 puede también verse afectado por otras anomalías estructurales, como deleciones parciales intersticiales del brazo largo, translocaciones equilibradas o desequilibradas con otros cromosomas, en los cuales la forma permanece lineal y no se circulariza.
Los signos y síntomas asociados a deleciones parciales lineales incluyen retraso psicomotor y anomalías fenotípicas múltiples y en parte, pero no del todo, similares a aquellas asociadas al RING 14.
También en estos casos el diagnóstico inicial se basa en un simple examen cromosómico.

UPD(14)
En otros casos las anomalías del cromosoma 14 asociadas a cuadros clínicos específicos no son estructurales pero sí funcionales. Se trata, en efecto, de situaciones en las cuales los dos cromosomas 14 están perfectamente completos pero ambos derivan del mismo padre (progenitor), por lo cual se da una situación de disomía uniparental para el cromosoma 14 (UPD(14)), de origen materno o paterno según si los cromosomas 14 derivan ambos de la madre o ambos del padre.
El cuadro clínico es ampliamente diferente en las dos situaciones. En el UPD(14) de origen paterno los signos clínicos se caracterizan por un importante retraso en el crecimiento, una formación peculiar del cráneo y del rostro, deformidad torácica, anomalías de las paredes abdominales y retraso psicomotor; generalmente la gravedad se profundiza con polihidramnios. En el UPD(14) de origen materno los signos clínicos son más benignos, se caracteriza por hipotonía, problemas alimentarios en los primeros años de vida, retraso psicomotor leve, baja estatura, manos y pies pequeños. Es común el desarrollo tardío, hacia los 7-9 años, de obesidad con polifagia, como para configurar una situación clínica similar al síndrome de Prader-Willi.
La mayoría de los casos de UPD(14) comprobados hasta el momento se asocian a translocaciones robertsonianas perfectamente equilibradas, como por ejemplo translocación t(13;14), pero también de cariotipo normal. Por este motivo el diagnóstico no puede basarse en un simple examen cromosómico, sino que requiere test específicos de genética molecular.

Todas las condiciones del síndrome asociadas a anomalías estructurales o funcionales del cromosoma 14 son raras. Sin embargo es factible que su frecuencia sea subestimada, en particular en relación al síndrome RING 14. De hecho en el síndrome RING 14 las anomalías fenotípicas son generalmente leves y el retraso de crecimiento no marcado o ausente, por lo que la indicación del examen cromosómico puede escaparse o ser solicitada tardíamente.
La caracterización clínica y genética de todas estas condiciones, posible sólo analizando en modo comparativo una amplia variedad de casos, mejorarán el conocimiento en las mismas familias y médicos especialistas, y podrá también permitir un tratamiento más eficaz.
 
¿Cuáles son los síntomas del RING14? ¿Cuáles son los síntomas de las deleciones 14q lineales?

Con relación al síndrome RING 14, los signos y síntomas más frecuentes afectan el sistema nervioso central y la retina, sin embargo ellos varían en número y gravedad en cada paciente en particular.
La importancia del retraso mental y motor y de la hipotonía es de hecho variable, tampoco es constante la microcefalia. Generalmente el lenguaje está comprometido, también de manera variable.
La retina puede estar afectada por hiperpigmentación, pequeñas manchas blanco-amarillentas a nivel periférico, las mismas que afectan la mácula; posibilitando la formación de cataratas.
La epilepsia es un signo clínico constante, de inicio temprano (incluso en las primeras semanas/meses de vida), se manifiesta mediante crisis generalizadas o parciales de semiología compleja y posiblemente de origen fronto-temporal, puede resultar difícil el control farmacológico y adquirir un curso caprichoso con largos períodos marcados por pocas crisis, no resultan raros los estados de mal epiléptico, sobre todo parcial.
Son típicas y recurrentes algunas anomalías físicas menores, que incluyen occipucio plano, frente ancha y redondeada con prominencia de la sutura metópica, leve ptosis, epicantus, facies alargada, nariz ancha de extremidad redondeada y fosas nasales antevertidas, filtrum largo, orejas de posición baja con lóbulo voluminoso y antihélix prominente, microretrognatia, cuello corto y muy raramente linfoedema del dorso de las manos y los pies. Los órganos endotorácicos y endoabdominales se desarrollan normalmente. Son posibles discromías hiperpigmentadas de la piel, como manchas color café con leche. Un defecto de los anticuerpos (como la IgA de superficie) justifica el riesgo elevado de infecciones respiratorias y, probablemente, los trastornos gastrointestinales.

Las deleciones lineales del cromosoma 14, al menos las que afectan la parte terminal del brazo largo, se asocian, más que al retraso psicomotor, a rasgos físicos similares a los del síndrome RING 14. Usualmente en estos casos permanecen ausentes los signos “epilepsia” y “anomalías pigmentarias de la retina”.

¿Cómo se diagnostica el síndrome RING14 y las otras anomalías del cromosoma 14?
Respecto al síndrome RING 14, el diagnóstico es en primer lugar clínico, se basa sobre la presencia de las típicas anomalías físicas menores, epilepsia precoz, retraso motor/mental y eventuales anomalías retinianas. Es necesario especificar que todos estos síntomas, aun cuando no sean reconocibles inmediatamente como específicos del síndrome, de todos modos sugieren una patología cromosómica y requieren por lo tanto la realización de un simple cariotipo. La anomalía “RING 14” es perfectamente diagnosticable con un examen cromosómico standard realizado en cualquier sitio aun cuando su precisa caracterización, a nivel molecular, requiera sucesivos estudios en centros especializados.
El electroencefalograma (EEG) es de fundamental importancia para el control de la epilepsia, aunque no posea caracteres de diagnóstico específicos. Las neuroimágenes TAC (tomografía axial computarizada) y RM (resonancia magnética) en general muestran una estructura encefálica normal pero pueden revelar alteraciones corticales focales atróficas a menudo en el lóbulo temporal, displasia-hipoplasia del cuerpo calloso, dilatación de los ventrículos laterales. El examen del fondo de ojo y especialmente de la retina, también a nivel periférico, agrega una pieza diagnóstica de primer orden. Los distintos potenciales evocados y el electrorretinograma (ERG) tienen siempre resultados normales. Los estudios ecográficos de los órganos internos son un complemento útil.
También el diagnóstico de las otras anomalías estructurales del cromosoma 14, en particular de las deleciones parciales, se basa inicialmente en un simple examen cromosómico que se indica por la presencia de retraso psicomotor asociado a anomalías físicas menores. También en estos casos la caracterización final, a nivel molecular, del defecto requiere la sucesiva intervención de centros especializados.
La elección de los exámenes instrumentales será dictaminada por los síntomas específicos de cada individuo. De todos modos es aconsejable realizar, al menos en el momento del primer diagnóstico, un examen del fondo de ojo (esperado normal), un EEG y una ecografía de los órganos endoabdominales.

Anomalías cromosómicas “cripticas”
Es importante subrayar que las recurrentes técnicas de citogenética molecular, como el análisis de los telómeros de todos los cromosomas o la técnica de “Microarray CGH”, aplicadas en el diagnóstico del retraso psicomotor con cariotipo aparentemente normal están llevando a la individualización de diversas anomalías cromosómicas “crípticas” que escapan al examen cromosómico convencional porque son muy pequeñas, incluso algunas pequeñas deleciones del cromosoma 14. Por lo tanto si el cuadro clínico sugiere fuertemente una anomalía cromosómica, la normalidad del examen cromosómico convencional no es suficiente para excluir una causa cromosómica de la patología y es aconsejable proceder con las técnicas de citogenética molecular en los centros especializados que las aplican.